Nace el primer beb茅 en Europa libre del s铆ndrome de CACH, gracias al Diagn贸stico Gen茅tico Preimplantacional

A sus 17 meses, Aina es el primer beb茅 nacido en Europa libre del s铆ndrome de CACH (ataxia infantil con hipomielinizaci贸n del sistema nervioso central), una enfermedad hereditaria, severa, progresiva y debilitante que pertenece al grupo de las leucodistrofias.

Su nacimiento, presentado recientemente en el Congreso Internacional de PGD celebrado en Bregenz (Austria), ha sido posible gracias a la  aplicaci贸n de la t茅cnica del Diagn贸stico Gen茅tico Preimplantacional (DGP) realizada por el Centro de Medicina Embrionaria (CME) para el centro de reproducci贸n ESIMER que llev贸 a cabo la Fecundaci贸n in Vitro de los padres.

La pareja hab铆a tenido una hija afectada tambi茅n por este mal, que muri贸 a los dos a帽os de edad. Tras descubrir que eran portadores de la enfermedad, decidieron acudir al Centro de  esterilidad y Medicina de la reproducci贸n:  ESIMER para someterse a una Fecundaci贸n In Vitro con diagn贸stico preimplantacional con el fin de tener un segundo hijo libre de la enfermedad. Los embriones obtenidos en el laboratorio se estudiaron gen茅ticamente y se implantaron en la madre s贸lo aquellos que no estaban afectados. Tras tres ciclos de tratamiento, consiguieron finalmente el embarazo de Aina.

Seg煤n la Dra. Esther Velilla, Directora del CME, 鈥渟e trata del primer caso de DGP reportado en Europa para esta enfermedad, y el primero en el mundo para este gen (EIF2B4) que ambos progenitores presentaban mutado鈥.

Una enfermedad hu茅rfana sin tratamiento ni curaci贸n

Las leucodistrofias son un grupo de enfermedades gen茅ticas raras (se calcula que afectan a menos de 5 personas por cada 10.000 habitantes) que destruyen  el sistema nervioso central (cerebro y m茅dula espinal) y afectan a la mielina (sustancia blanca que recubre y a铆sla los nervios).

El s铆ndrome de CACH se caracteriza por trastornos de la coordinaci贸n, dificultades de equilibro y movimientos del cuerpo, ojos y dicci贸n (ataxia), rigidez muscular y restricci贸n de la movilidad (espasticidad), atrofia 贸ptica que da lugar a ceguera, convulsiones y en muchos casos muerte a los pocos meses de vida.

Pertenece a las llamadas 鈥渆nfermedades hu茅rfanas鈥 porque aunque son progresivas, debilitantes y muy graves, al afectar a un n煤mero reducido de pacientes no disponen de suficientes estrategias terap茅uticas ni recursos destinados a la investigaci贸n por parte de la industria farmac茅utica.

鈥淗asta hace poco, las parejas portadoras de una de estas enfermedades ten铆an que adoptar un ni帽o o bien renunciar a tener hijos. El Diagn贸stico Gen茅tico Preimplantacional les permite tener un hijo sano, como Aina. Para nosotros es una gran satisfacci贸n trabajar en equipo para poder ayudarles鈥, comenta la Dra. Teresa Draper, responsable del centro ESIMER.

El DGP, el camino para prevenir las enfermedades gen茅ticas

El DGP (Diagnostico Gen茅tico Preimplantacional) es una t茅cnica de Reproducci贸n Asistida que ofrece la posibilidad de tener un hijo libre de la enfermedad gen茅tica de la que son portadores sus padres. Para ello se realiza un ciclo de Fecundaci贸n in Vitro y posteriormente los embriones son analizados gen茅ticamente, para transferir a la mujer 煤nicamente aquellos que est谩n libres de la enfermedad.

En la actualidad el Centro de Medicina Embrionaria aplica esta t茅cnica para m谩s de 200 enfermedades monog茅nicas, aunque su n煤mero aumenta constantemente, porque la t茅cnica puede desarrollarse siempre que se conozca el gen causante de la enfermedad y se sepa cu谩l es la mutaci贸n responsable en la familia.

Centro de Medicina Embrionaria www.pgdcem.com

Esimer www.esimer.com

Res煤menes de las ponencias del Simposio Fundaci贸n Areces

Un sumario de las ponencias del Simposio Internacional sobre Enfermedades Neuromusculares que se celebraron en el Simposio que acogi贸 la Fundaci贸n Ramon Areces (Madrid) en mayo de 2009.

脷LTIMOS AVANCES EN LAS DISTROFIA FACIO-ESC脕PULO-HUMERAL

Dr. Juan J. Vilchez. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

RESUMEN: Distrofia Muscular Facio esc谩pulo humeral (FSHD)

La distrofia muscular facio-esc谩pulo humeral (FSHD) es una miopat铆a de herencia dominante con una prevalencia de 1:20,000. Es el tercer tipo de distrofia m谩s com煤n despu茅s de las distrofinopat铆as y la distrofia miot贸nica.

Desde la perspectiva cl铆nica la FSHD se caracteriza por debilidad con una peculiar distribuci贸n que preferentemente afecta a los m煤sculos faciales y a los de fijaci贸n escapular, seguidos por debilidad humeral, troncal y de alcance de las extremidades inferiores. El s铆ntoma inicial m谩s com煤n es la dificultad para alcanzar el nivel de los hombros, relacionado con la debilidad de los fijadores escapulares que aparecen habitualmente en la adolescencia o en adultos j贸venes. En este punto, el examen cl铆nico muestra una asimetr铆a de irse volando escapular y debilidad facial suave que habitualmente queda asintom谩tica. Los m煤sculos extraoculares y bulbares y est谩n normalmente inactivos en la FSHD, y ocurre debilidad respiratoria sintom谩tica s贸lo aproximadamente en el 1% de los individuos afectados. La progresi贸n de la enfermedad es variable, desde casos que se mantienen con movilidad a los 60 o 70 a帽os a aquellos que pierden la movilidad en las siguientes dos d茅cadas. Hay tambi茅n una peque帽a proporci贸n de casos de aparici贸n infantil o cong茅nita que sufren generalmente un proceso severo y con dependencia de silla de ruedas en la adolesencia. Tambi茅n ocurren manifestaciones extramusculares en la FSHD, la m谩s com煤n es la p茅rdida auditiva suave de altas frecuencias y telangiectasias retinianas idiop谩ticas, que afectan al 75% y al 60% de los individuos afectados respectivamente. Rara vez, en individuos con afecci贸n severa, las anormalidades vasculares retinianas pueden potencialmente causar exudaci贸n retiniana catastr贸fica que conduce al desprendimiento de retina (enfermedad de Coats). Se observa implicaci贸n cardiaca en el 5% aproximadamente, y limitada a arritmias atriales que rara vez requieren tratamiento. Tambi茅n se ha presentado retraso mental y epilepsia en casos anecd贸ticos.

La mayor铆a de las FSHD tienen una presentaci贸n familiar pero hasta un 10% de los casos registrados son espor谩dicos. Cuando se analiza a toda la familia se puede observar alta variabilidad en la expresi贸n cl铆nica y la presencia de portadores mutantes gen茅ticos m铆nimos o asintom谩ticos; a veces se puede observar datos sospechosos de anticipaci贸n. El diagn贸stico cl铆nico de la FSHD puede efectuarse con relativa certeza en la mayor铆a de los pacientes dados los distintos patrones de implicaci贸n muscular con el establecimiento de una historial familiar autos贸mica dominante. El diagn贸stico se confirma con diagn贸stico molecular, evitando la necesidad de biopsia muscular en la mayor铆a de los casos. La comprobaci贸n molecular est谩ndar de la FSHD confirma la presencia de una contracci贸n de la repetici贸n de D4Z4 a una sola copia de 4q35. El procedimiento de comprobaci贸n est谩ndar realizado por la mayor铆a de laboratorios es muy sensible (95%) y espec铆fico (95%).

A pesar del defecto g茅nico asociado con la FSHD, los efectos patol贸gicos de su borrado son todav铆a muy desconocidos. Actualmente no hay explicaci贸n molecular o biol贸gica para las alteraciones moleculares o biol贸gicas que se disparan por la reducci贸n en la repetici贸n de D4Z4, aunque descubrimientos recientes esperanzadores est谩n en marcha.

Dado que la fisiopatolog铆a subyacente de la FSHD se mantiene desconocida, no son posibles enfoques terap茅uticos espec铆ficos para la enfermedad actualmente. Sin embargo, una cantidad de intervenciones no farmacol贸gicas pueden proporcionar mejoras sintom谩ticas y funcionales, as铆 como tambi茅n prevenir complicaciones conocidas de la enfermedad.


ACTUALIZACI脫N EN LA DISTROFIA MIOT脫NICA


Dr. Adolfo L贸pez de Muna铆n. Hospital Donostia. CIBERNED

RESUMEN: Actualizaci贸n en la Distrofia Miot贸nica

La distrofia miot贸nica tipo 1 (DM1) que se separa como un autos贸mico dominante con una penetraci贸n muy variable, es una de las m谩s importantes enfermedades neuromusculares en todo el mundo. El cuadro cl铆nico presenta un repertorio complejo de s铆ntomas: principalmente, estos s铆ntomas son musculares (debilidad y mioton铆a), pero hay otros tales como: congnitivos, endocrinos, cardiacos y oftalmol贸gicos, etc. El defecto molecular subyacente a la DM1 implica una expansi贸n inestable del trio CTG en la 3陋 regi贸n no trasladada de la prote铆no-quinasa g茅nica. La gravedad de la enfermedad var铆a con el n煤mero de repeticiones desde un rango de 50-80 repeticiones en las afecciones ligeras y 2000 o m谩s copias en los individuos con gravedad severa. Se observa con frecuencia una amplificaci贸n despu茅s de una transmisi贸n padre-hijo, que explica la anticipaci贸n gen茅tica y la ocurrencia de formas cong茅nitas graves casi exclusivas en la descendencia de mujeres afectadas. La evidencia respalda un modelo donde la acumulaci贸n nuclear de ARN de los alelos expandidos contribuye a la patog茅nesis a trav茅s de un fecto trans-dominante de repetici贸n de CUG en ARN en el procesamiento de ARN por medio de la alteraci贸n de la funci贸n de enlace CUG de prote铆nas. Se han desarrollado modelos animales que llevan diferentes rangos de expansi贸n de CTG para analizar la patolog铆a fisiol贸gica de la DM1. Recientemente, nuestra atenci贸n se ha centrado en las caracter铆sticas cardiacas, advirtiendo sobre la existencia de problemas graves potenciales en la aparici贸n de formas cong茅nitas o en la infancia o sobre el riesgo de muerte s煤bita. Otros autores acent煤an la excesiva somnolencia de d铆a, pseudo-obstrucci贸n intestinal, riesgos anest茅sicos, fallos ventilatorios cr贸nicos y dolor o fatiga cr贸nicos. Hasta la fecha, no hay terapia efectiva pero varios enfoques experimentales usando diversos tipos de interferencia de ARN est谩n en una fase pre-cl铆nica.

MODIFICADORES QU脥MICOS Y GEN脡TICOS EN UN MODELO DM1


Dr. Rub茅n Artero Departamento de Gen茅tica Universidad de Valencia

RESUMEN: Modificadores qu铆micos y gen茅ticos en un modelo de DM1

Las expansiones de repeticiones CTG no codificantes interfieren con la actividad de las prote铆nas humanas Muscleblind-like (MBNL), cuya falta de funci贸n contribuye significativamente a la distrofia miot贸nica tipo 1 (DM1). Para entender el mecanismo por el que estas expansiones resultan t贸xicas hemos desarrollado un modelo en Drosophila por expresi贸n de 60 y 480 repeticiones CUG en el contexto de un RNA no traducible. Estas moscas reproducen aspectos de la patolog铆a, en particular acumulaci贸n nuclear de RNA CUG, degeneraci贸n muscular, desregulaci贸n del proceso de splicing alternativo y reducci贸n de la funci贸n muscleblind (mbl) in vivo. La expresi贸n dirigida de repeticiones CUG a los precursores del ojo de Drosophila, o a la estructura cerebral cuerpo de seta, es t贸xica y conduce a ojos externamente rugosos y semiletalidad, respectivamente. Estos fenotipos se han empleado para identificar modificadores gen茅ticos y qu铆micos de la toxicidad a repeticiones CUG identificando varios procesos celulares potencialmente alterados por estos RNAs t贸xicos (tales como la apoptosis, la interferencia por RNA, o la adhesi贸n celular) as铆 como compuestos qu铆micos capaces de suprimir el fenotipo de semiletalidad (agentes antiinflamatorios no esteroideos o drogas que afectan al metabolismo del calcio y del sodio). Dentro de un proyecto coordinado auspiciado por la Fundaci贸n Genoma Espa帽a, estamos actualmente trabajando en nuevos rastreos gen茅ticos y qu铆micos cuyos descubrimientos proporcionar谩n nuevas pistas sobre el mecanismo de patog茅nesis de la DM1 as铆 como mol茅culas candidatas adicionales potencialmente terap茅uticas contra esta enfermedad.

NEUROPAT脥AS HEREDITARIAS: AVANCES RECIENTES


Dr. Jos茅 Berciano.Servicio de Neurolog铆a, Hospital Universitario 鈥淢arqu茅s de Valdecilla", CIBERNED y UC, Santander, Espa帽a. E-mail: Esta direcci贸n de correo electr贸nico est谩 protegida contra spambots. Usted necesita tener Javascript activado para poder verla.

RESUMEN: NEUROPAT脥AS HEREDITARIAS, AVANCES RECIENTES

Las neuropat铆as hereditarias comprenden un amplio grupo de trastornos gen茅ticos, b谩sicamente divididos en dos grupos: i/ s铆ndromes en los que la neuropat铆a es la 煤nica o la principal parte de la enfermedad: enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) (tambi茅n designada como neuropat铆a hereditaria motora y sensorial), y trastornos relacionados, y ii/ s铆ndromes en los que la neuropat铆a es parte de un trastorno multiorg谩nico (por ejemplo, las ataxias hereditarias o porfirias). En esta conferencia me centrar茅 en la CMT, que es sin duda la neuropat铆a hereditaria m谩s frecuente. La tasa de prevalencia de CMT en Espa帽a es de 28 casos por 100.000 habitantes. En la pr谩ctica cl铆nica se clasifican a partir del cl铆nico-gen茅tico y criterios electrofisiol贸gicos. De esta manera, est谩 la clase desmielinizante autos贸mica dominante (CMT1), la axonal autos贸mica dominante (CMT2), la autos贸mica recesiva desmielinizante (CMT4, incluyendo la enfermedad de Dejerine-Sottas), la autos贸mica recesiva axonal (AR-CMT2), y la ligada al cromosoma X (CMT-X). Electrofisiol贸gicamente, CMT1 se caracteriza por una velocidad de conducci贸n motora (VCM) del nervio mediano inferior a 38 m/s, mientras que en CMT2 茅sta es superior a 38 m/s. Sin embargo, hay casos raros con MCV intermedias (entre 25 y 45 m/s), los cuales son conocidos por las siglas CMT- ID con transmisi贸n autos贸mica o ligada al cromosoma X. Con el reciente avance de la gen茅tica molecular se han localizado m谩s de 50 posiciones dentro del cromosoma con alrededor de 30 genes clonados. Los nuevos agentes biol贸gicos CMT est谩n involucrados en varias v铆as comunes, incluyendo: i/, la regulaci贸n del desarrollo y mantenimiento de la estructura de la mielina, ii/ la bios铆ntesis de prote铆nas, la clasificaci贸n y la degradaci贸n, iii/ la endocitosis, membranas, y din谩mica ves铆cular, incluyendo las mitocondrias, y iv/ el rol crucial del citoesqueleto. Voy a analizar los principales mecanismos que llevan a la desmielinizaci贸n, a la degeneraci贸n axonal, o a ambos en el nervio perif茅rico. Por 煤ltimo, voy a abordar brevemente el tratamiento haciendo hincapi茅 en los ensayos en curso con el 谩cido asc贸rbico en la duplicaci贸n CMT1A.


DESVELANDO LA GEN脡TICA MOLECULAR Y LA BIOLOG脥A DE LAS NEUROPAT脥AS HEREDITARIAS


Dr. Vincent Timmerman, PhD. Molecular Genetics Department, VIB, University of Antwerp, Belgium

RESUMEN: Desentra帽ando la gen茅tica molecular y la biolog铆a de las neuropat铆as perif茅ricas hereditarias.

La neuropat铆a perif茅rica hereditaria m谩s com煤n es la enfermedad de Char-cot-Marie-Tooth (CMT), que se caracteriza por debilidad progresiva y atrofia de los m煤sculos de pies y manos, en algunos pacientes con afecci贸n severa a edad temprana. CMT es cl铆nica y gen茅ticamente muy heterog茅nea, y la clonaci贸n posicional ya ha identificado m谩s de 40 posiciones y 36 genes para formas dominante, recesiva o de enlace-X (http://www.molgen.ua.ac.be/CMTMutations/). La identificaci贸n de estos genes es el primer paso hacia una mejor comprensi贸n de los procesos biol贸gicos fundamentales que rigen en la mielaci贸n, interacci贸n celular de ax贸n-Schwann, la estructura citoesquel茅tica de axones y el transporte axonal. Hemos caracterizado varias grandes familias que representan nuevas entidades gen茅ticas, y descrito mutaciones en distintos genes que conducen la desmielinizaci贸n y/o formas axonales de CMT. Una gran cantidad de estos genes (p.e. PMP22, MPZ, GJB1) est谩n expresados por c茅lulas de Schwann, mientras que otros est谩n expresados en la neurona (p.e. NEFL). Como dato interesante algunos genes est谩n expresados por todos lados, tales como las peque帽as prote铆nas de choque de calor HSPB1 y HSPB8 en las que las mutaciones tiene como resultado neuropat铆a motora distal o CMT axonal. Las mutaciones en las peque帽as prote铆nas de choque de calor provocan agregaci贸n de prote铆nas, alteraci贸n del ensamblado de neurofilamentos y muerte celular. Tambi茅n las mutaciones en la s铆ntesis del amino谩cido del ARN de transferencia (t-RNA) GARS (Glycil-tRAN) y YARS (Tyrosyl-tRNA), los cuales son enzimas esenciales en la bios铆ntesis de prote铆nas celulares, se han asociado con distintos tipos de neuropat铆as CMT. El porqu茅 de las mutaciones en estos genes provocan espec铆ficamente neuropat铆a perif茅rica de longitud dependiente se mantiene como un enigma. Trataremos de proporcionar algunas respuestas a estos mecanismos pat贸genos moleculares en relaci贸n con la CMT y neuropat铆as relacionadas.

PROTEN脥AS SARCOM脡RICAS Y MIOPAT脥AS DISTALES


Dr. BJARNE UDD, Professor of Neurology in Neuromuscular Disorders. Neuromuscular Research Center Tampere University Hospital and University, Tampere and Folkhalsan Institute of Genetics, University of Helsinki, Finland.

RESUMEN: Prote铆nas sarc贸meras y miopat铆as distales

Un n煤mero cada vez mayor de genes han sido asociados con enfermedades del m煤sculo mostrando una debilidad distal predominante al comienzo o durante la evoluci贸n de la enfermedad. La mayor铆a de las miopat铆as distales son distrofias porque son des贸rdenes gen茅ticos con p茅rdida progresiva del tejido muscular. Actualmente casi 20 tipos distintos de miopat铆a distal han sido determinados gen茅ticamente, comparados con solamente 5 tipos que fueron definidos en bases cl铆nicas en los 80. La mitad de estos genes paren causar miopat铆a con fenotipo distal solamente, mientras que otros genes se pueden manifestar tambi茅n con otros fenotipos distales tales como proximal, esc谩puloperoneal o generalizado. De manera interesante, la mayor铆a de los genes que causan miopat铆a distal codifican componentes de prote铆nas de la sarc贸mera, en contraste con las distrofias proximales en las que la mayor铆a de los genes provocan defectos en las prote铆nas del sarcolema. La raz贸n por la que algunos defectos g茅nicos afectan predominantemente al m煤sculo distal no es bien conocida. El hecho de que la mayor铆a de estos defectos son debidos a componentes estructurales y funcionales de la sarc贸mera es intrigante pero no proporciona pistas directas para el conocimiento de los enfoques terap茅uticos. Muchas, aunque no todas, provocan patolog铆a vacuolar bordeada o miopat铆a miofibrilar, o ambas. La implicaci贸n altamente selectiva de los m煤sculos en muchas de las miopat铆as distales es incluso a煤n menos conocida. Descubrimientos recientes de defectos g茅nicos de la sarc贸mera provocando artrogriposis m煤ltiple cong茅nita pueden definir 茅sta como una miopat铆a hipopl谩sica distal cong茅nita, e indica un papel espec铆fico de genes isoformes asociados con la selectividad del m煤sculo implicado. El conocimiento de porqu茅 algunos m煤sculos permanecen sin ser afectados a pesar de la expresi贸n de algunos defectos g茅nicos como en los m煤sculos afectados podr铆a abrir nuevas opciones para posibilidades terape煤ticas.


TDP-43 EN LAS ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES


Dr. Isidre Ferrer.Institut de Neuropatologia. IDIBELL-Hospital Universitari de Bellvitge, Universitat de Barcelona. CIBERNED

RESUMEN: TDP-43 EN LAS ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES

La prote铆na de enlace TAR-DNA 43 (TDP-43) es una prote铆na de 谩cido nucleico 414-amino codificada por el gen TARDBP en el cromosoma 1. Contiene dos motivos de reconocimiento ARN y una secuencia terminal-C rica en glicina, requerida para el salto de ex贸n y la actividad inhibidora de enlace. El dominio terminal-C enlaza con varias prote铆nas ribonucleicas implicadas en la biog茅nesis del mRNA. Aunque las funciones biol贸gicas de la TDP-43 no son conocidas completamente, tiene un papel en el salto de ex贸n, la regulaci贸n de la trascripci贸n y otros procesos biol贸gicos por medio de su enlace con el ADN, ARN y/o prote铆nas. Estudios recientes han identificado la TDP-43 como la principal prote铆na en la composici贸n de agregados insolubles en neuronas y c茅lulas gliales en la mayor铆a de los pacientes con degeneraci贸n frontotemporal lobular con inclusiones ubicuas (FLTD-U) con y sin enfermedad neuromotora, as铆 como en esclerosis lateral amiotr贸fica espor谩dica y familiar. Entre otros grupos heterog茅neos de FTLD-U, se ha descrito que hasta el 40% de los casos muestran un patr贸n familiar de herencia y mutaci贸n en prote铆nas que contengan progranulina y valosina. Anormalidades en la expresi贸n de la TDP-43 tambi茅n se han registrado en enfermedades de Alzheimer, degeneraci贸n c贸rtico-basal. Enfermedad de Pick y synucleinopat铆as, entre otras. En m煤sculos, TDP-43 aberrantes se han encontrado asociadas con agregados de prote铆nas en inclusi贸n de cuerpos de miositis y miopat铆as miofibrilares. En todas estas condiciones la TDP-42 est谩 anormalmente fosforilada y asociada con la presencia de formas truncadas. Estos descubrimientos junto con la relocalizaci贸n de prote铆nas anormales en citoplasma indican p茅rdida de la funci贸n de trascripci贸n de la TDP-43 en las c茅lulas afectadas. Como la TDP-43 est谩 unida con el microprocesador complejo Drosha/DRG8 que modula el proceso microARN, el principal postulado de anormalidad en todas estas enfermedades degenerativas de neuronas y m煤sculos es la regulaci贸n da帽ada de la expresi贸n microARN y su funci贸n.


DIAGN脫STICO PREIMPLANTACIONAL


Dr. Julio Mart铆n, Instituto Valenciano de Infertilidad (IVI)

RESUMEN: Diagn贸stico preimplantacional de enfermedades neuromusculares hereditarias.

La evoluci贸n permanente de las t茅cnicas de reproducci贸n asistida y biolog铆a molecular ha permitido incorporar como parte fundamental de las mismas el estudio gen茅tico de embriones de parejas con riesgo de transmitir alteraciones gen茅ticas a su descendencia. Estos estudios se conocen gen茅ricamente como diagn贸stico gen茅tico preimplantacional (DGP). El DGP se realiza a partir de una c茅lula biopsiada del embri贸n en su tercer d铆a de desarrollo in vitro. Los embriones libres de la anomal铆a gen茅tica bajo estudio son los candidatos a ser transferidos al 煤tero materno.
La prevalencia estimada de las enfermedades neuromusculares hereditarias es de 1/3500. En este sentido, en nuestro programa de DGP las enfermedades neuromusculares hereditarias representan un grupo de indicaciones mayoritario, incluyendo enfermedades monog茅nicas comunes como la distrofia miot贸nica 1, atrofia muscular espinal, distrofia muscular de Duchenne/Becker, Charcot-Marie-Tooth tipo 1A, entre otras. Independientemente de la elevada heterogeneidad gen茅tica desde punto de vista mutacional (mutaciones puntuales, expansi贸n de tripletes, duplicaci贸n de regiones g茅nicas, etc) el an谩lisis gen茅tico de los blast贸meros mayoritariamente se basa simult谩neamente tanto en aproximaciones directas como indirectas. El presente trabajo resume nuestra experiencia para el diagn贸stico embrionario de enfermedades neuromusculares hereditarias.
MATERIAL Y M脡TODOS: Noventa y siete parejas con riesgo para enfermedad neuromuscular hereditaria han realizado tratamiento de reproducci贸n asistida con aplicaci贸n de DGP. En total se ha realizado extracci贸n de sangre a 389 individuos. Tras la extracci贸n de ADN gen贸mico (MagNA Pure, Roche) se realizaron an谩lisis de confirmaci贸n de mutaciones y de haplotipo (siempre que fue posible) para distintos marcadores polim贸rficos seg煤n los genes de inter茅s (DMPK: D19S219, D19S112; SMN1: D5S629, D5S679, C212, C272; CMT1a: AFM191, MFD41, RM11, 4A, 9A, 9B; FSHD: D4S2930, D4S1523, D4S2299, etc.). Los productos de PCR, sin o con post-an谩lisis de genotipado seg煤n los casos, se analizaron en un equipo AB 3130 (Applied biosystems).
RESULTADOS: De las 97 parejas estudiadas, 38 presentaban riesgo de transmitir DM1, 21 para AME, 10 para DMD/B, 7 para CMT1a, 3 para ataxias hereditarias (SCA1 y SCA3), 5 para distrofia facioescapulohumeral (DFEH) y 13 para otras enfermedades neuromusculares. En total, para enfermedades neuromusculares, se han realizado 156 diagn贸sticos embrionarios (63 correspondientes a DM1, 35 para AME, 19 con indicaci贸n de DMD/B, 10 por riesgo de CMT1a, 8 para SCAs, 6 por DFEH, y 15 ciclos DGP para otras enfermedades neuromusculares). Se realiz贸 transferencia en 145 ciclos (86%) obteni茅ndose 48 gestaciones (33% por transferencia; 30% por ciclo iniciado). A d铆a de hoy han nacido 32 ni帽os/as libres de la enfermedad, con otras gestaciones en curso a煤n.
En conclusi贸n, el DGP de enfermedades neuromusculares hereditarias en Espa帽a tiene una demanda elevada y su aplicaci贸n permite prevenir las distintas enfermedades en parejas con alto riesgo que no quieren optar por un diagn贸stico prenatal.

APROXIMACI脫N AL TRATAMIENTO DE LAS MIOPAT脥AS METAB脫LICAS: EL EJEMPLO DE LA ENFERMEDAD DE MCARDLE


Dr. Antoni Andreu. Institut de Recerca. Hospital Universitario Vall d麓Hebr贸n. Barcelona.

RESUMEN: EXPRESI脫N DEL GEN MUSCULAR FOSFORILASA GLUC脫-GENO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE MCARDLE: EL PAPEL DE LA DEGRADACI脫N MEDIADA POR MUTACIONES TERMINADORAS

Casi el 35% de todas las mutaciones identificadas en el gen muscular fosforilasa gluc贸geno (PYGM) en pacientes con enfermedad de McArdle tiene como resultado la finalizaci贸n prematura de c贸digo gen茅tico (PTC), especialmente el p.R50X, encontrado en m谩s del 50% de los alelos en la mayor铆a de la poblaci贸n cauc谩sica. Las mutaciones causantes del PTC podr铆an disparar la degradaci贸n del mensajero del ARN (mRNA) por medio de un mecanismo conocido como degradaci贸n mediada por mutaciones terminadoras (NMD). Para investigar si la NMD afecta a los niveles de transcripci贸n que contienen mutaciones PYGM, se estudiaron 28 pacientes con enfermedad de McArdle, abarcando 17 mutaciones diferentes con PTC en el 77% de sus alelos. Valoramos que el 92% de los pacientes mostraron NMD. La mutaci贸n m谩s frecuente (p.R50X) obtuvo deterioro en todos los genotipos verificados. Otras mutaciones que producen PTC y que causan deterior fueron: p.L5VfsX22, p.Q73HfsX7, p.E125X, p.N134KfsX161, p.W388SfsX34, p.R491AfsX7 y p.D534VfsX5. Mutaciones sin sentido y p.E797VfsX19, localizado en el 煤ltimo ex贸n no resultaron afectados por la NMD. Se encontraron excepciones a las reglas que regulan la NMD en las mutaciones p.A704V y p.K754NfsX49. En pacientes con el mismo genotipo, se puede determinar que el subyacente gen茅tico y otros factors no gen茅ticos tienen una importante influencia en el perfil transcriptor. El elevando n煤mero de mutaciones que llevan a cabo degradaci贸n y su amplia distribuci贸n en el gen PYGM en pacientes con enfermedad de McArdle sugiere s贸lidamente que la NMD podr铆a tener un importante papel molecular en esta enfermedad. Adem谩s, nuevos enfoques terap茅uticos, basados en el uso de drogas que ejercen su efecto en el mecanismo de la NMD, prodr铆an estar especialmente indicados en el tratamiento de estos pacientes.

ALO-TRANSPLANTES Y ANTICUERPOS MONOCLONALES EN LAS ENM


Dra. Isabel Illa. Servicio Neurolog铆a. Unidad Enfermedades Neuromusculares. Hospital Santa Creu i Sant Pau.
Universidad Aut贸noma de Barcelona. CIBERNED.

Resumen: ALO-TRANSPLANTES Y ANTICUERPOS MONOCLONALES EN LAS ENM

La Encefalomiopat铆a Neurogastrointestinal Mitocondrial (MNGIE) es una enfermedad autos贸mica recesiva. Cl铆nicamente, los pacientes tienen falta de motilidad gastroinstestinal, caquexia, oftalmop谩resis externa, ptosis, polineuropat铆a y miopat铆a. La enfermedad es debida a las mutaciones del gen TYMP provocando una deficiencia de timidina fosforilasa (TP), la cual, a su vez altera el metabolismo de los nucle贸sidos e incrementa los niveles de timidina y desoxiuridina. Diversos estudios han concluido que el exceso de nucle贸sidos afectan a la replicaci贸n del ADN mitocondrial provocando una disfunci贸n respiratoria en cadena. La enfermedad es progresiva y letal, sin terapia espec铆fica.
Recientemente, se ha informado de que el transplante de c茅lulas madre hematopoy茅ticas (HSCT) puede ser un soluci贸n terap茅utica esperanzadora para la MNGIE ya que c茅lulas donor-derivadas pueden sintetizar TP, que cataliza el exceso de nucle贸sidos.

Una conferencia de consenso de HSCT sobre MNGIE se celebr贸 en Berna en Noviembre de 2008.Hasta donde sabemos, participaron todos los grupos involucrados a nivel mundial en HSCT para MNGIE. Se presentaron descripciones de casos y se debatieron en detalle. Bas谩ndose en el debate de las descripciones presentadas all铆, se establecieron recomendaciones preliminares de consenso para guiar los HSCT para MNGIE. El resultado de los 9 pacientes trasplantados se analiz贸 con la audiencia.Una conclusi贸n de estos resultados es que el HSCT es prometedor y, hasta ahora, la 煤nica terapia para pacientes con MNGIE. Una estabilizaci贸n o mejora de los signos y s铆ntomas cl铆nicos se ha detectado en algunos pacientes. Sin embargo, morbilidad y mortalidad peri- y pos-transplante es todav铆a alta en esta grave enfermedad. La selecci贸n de pacientes y el r茅gimen de HSCT ayudar谩 a optimizar el tratamiento


TERAPIA G脡NICA EN LA DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE


Dr. Luis Garcia. Universit茅 Pierre et Marie Curie, UMR S 974 Inserm, UMR 7215 CNRS. Institut de Myologie, 105 Bd de l鈥橦么pital, 75013 Paris, France.

RESUMEN: Enfoques de reestablecimiento de la expresi贸n de distrofia por salto del ex贸n y/o trans-splicing.

La distrofia, con su estructura modular, y en particular su dominio central hecho de 24 motivos de repetici贸n de tipo espectral, es una prote铆na que puede ayudar en el borrado de ciertas 谩reas internas siempre que se preserve la secuencia de codificaci贸n final. Teniendo en cuenta la organizaci贸n de axones en el gen DMD, se puede imaginar que una secuencia eliminada por una mutaci贸n (borrado o punto de mutaci贸n) se puede restaurar por medio de la exclusi贸n de uno o m谩s axones si la secuencia local lo permite. Esto se denomina terapia de salto del ex贸n (TES). El salto del ex贸n se realiza durante el proceso de enlace (splicing) y puede ser inducido por oligonucle贸tidos anti-sentido (modificados para resistir la Rnasa) complementarios a las secuencias clave, que conducen el enlace de las transcripciones primarias. Es posible combinar terapia de splicing utilzando oligonucle贸tidos antisentido con una tecnolog铆a de terapia g茅nica tradicional, para obtener, con una 煤nica inyecci贸n, una s铆ntesis end贸gena de antisentido un efecto terape煤tico duradero.
La aplicaci贸n pr谩ctica de una terapia g茅nica cl铆nicamente relevante para DMD requiere un tratamiento de todo el m煤sculo cardiaco y esquel茅tico. S贸lo una inyecci贸n sist茅mica podr铆a permitir alcanzar este objetivo, como se ha demostrado en pruebas iniciales con ratones. Tal m茅todo no est谩 exento de riesgos y requiere desarrollos largos y caros. En primer lugar, es esencial ser capaces de producir el vector cuantitativo requerido, despu茅s, el modo sist茅mico de administraci贸n necesita ser desarrollado y su seguridad debe estar garantizada. Estamos comprobando actualmente la posibilidad de la administraci贸n sist茅mica de un vector AAV(U7) en el modelo de perro GRMD, para anticipar, de forma racional, la adaptaci贸n de tal protocolo en humanos.
Por otra parte, TES solamente es posible en pacientes afectados por una enfermedad gen茅tica en la cual (i) restaura una prote铆na truncada pero funcional, o (ii) destruye de forma descendente un objetivo de la cascada de eventos provocados por la mutaci贸n. Muchas condiciones patol贸gicas escapan de estos requisitos. Por tanto, anticipamos el desarrollo de una estrategia m谩s universal de reparaci贸n de ARN donde el ax贸n mutado es reemplazado por su forma normal. Este enfoque tambi茅n posibilita reintroducir axones perdidos.


DISTROFIA MIOT脫NICA TIPO 1. C脫MO ABORDAR EL TRATAMIENTO


Dr. Jack Puymirat. Unit of Human genetics, CRCHUQ, Quebec, Canada.

RESUMEN: Estrategias terap茅uticas para distrofia miot贸nica tipo 1 (DM1).

El complejo y variable fenotipo observado en pacientes con DM1 es probablemente causado por patog茅nesis molecular compleja. El mecanismo pat贸-geno elegido, patolog铆a de emplame (spliceopat铆a), implica un mecanismo de funci贸n de ganancia de ARN en el cual transcripciones con contenido repetido de los alelos expandidos se acumulan en c茅lulas musculares formando inclusiones nucleares y alterando el funcionamiento de las prote铆nas de enlace de ARN implicadas en la regulaci贸n de las uniones alternativas. Se han desarrollado diferentes enfoques terap茅uticos para invertir la toxicidad del ARN. Uno est谩 basado en la inversi贸n de la patolog铆a de empalme (spli-ceopat铆a) por el salto de axones de inducci贸n oligonucle贸tida antisentido. Las principales limitaciones de este enfoque son que se centra solamente en el CIC-mRNA sin considerar aspectos de distrofia miot贸nica que tienen como resultado la patolog铆a de enlace (spliceopat铆a) de otras transcripciones y se desconoce si todas las patolog铆as de enlace de alteraci贸n de ARN pueden ser revertidas con esta estrategia. Otra posibilidad es restaurar los niveles de prote铆nas que son atrapadas en el foco. Una limitaci贸n de esta soluci贸n es que s贸lo se ha mostrado que unos pocos conjuntos de prote铆nas son atrapadas en el foco y ninguna de ellas estaba implicada en la debilidad y atrofia del m煤sculo. Una estrategia de terapia alternativa para reducir la toxicidad del ARN en distrofia miot贸nica incluye la neutralizaci贸n o eliminaci贸n de ARN mutado. Hemos demostrado in vitro e in vivo que el transporte de un vector viral que produce ARN antisentido consigui贸 una reducci贸n de las mutaciones de trascripci贸n DMPK y mejoras en la patolog铆a de distrofia muscular, pero el uso de terapia g茅nica con virus adeno-asociados no puede ser usado actual-mente para inyecci贸n sist茅mica cl铆nica. De forma alternativa, con el uso de oligonucle贸tidos antisentido, hemos podido reducir en un 80% los niveles de transcripciones mutadas in vitro e in vivo en un rat贸n modelo DM1, abriendo un nuevo camino para estrategias terap茅uticas.

GEN脡TICA MOLECULAR Y TRATAMIENTO DE LAS NEUROPAT脥AS HEREDITARIAS


M. Khajavi, J. Saliba, Davut Pehlivan, J.R. Lupski
1) Department of Molecular and Human Genetics;Baylor College of Medicine, Houston, TX;
2) Texas Children鈥檚 Hospital, Houston, TX.


RESUMEN: GEN脡TICA MOLECULAR Y TRATAMIENTO DE LAS NEUROPAT脥AS HEREDITARIAS

Ha habido grandes avances en nuestro conocimiento de la base gen茅tica mol茅cular de neuropat铆as per铆f茅ricas heredadas durante la 煤ltima d茅cada y media. 脡sto ha revolucionado los diagn贸sticos, permitiendo diagn贸sticos precisos y seguros, la estimaci贸n precisa del riesgo recurrente, diagn贸stico prenatal y una mejor administraci贸n de los pacientes. Sin embargo, ha sido un completo fracaso para traducir estos descubrimientos en terapias de base molecular. Hemos mostrado recientemente que la administraci贸n oral de curcumina reduce significativamente el porcentaje de c茅lulas Schwann apopt贸ticas y mitiga parcialmente el fenotipo de neuropat铆a severa del modelo de rat贸n de Trembler-J (TrJ) en forma dependiente de la dosis. Para identificar el camino celular y molecular espec铆fico a trav茅s del cual la curcumina funciona en ratones TrJ, hemos realizado perfiles de expresi贸n comparativos en nervios ci谩ticos de ratones TrJ tratados con y sin curcumina. La administraci贸n de curcumina induce la expresi贸n de m煤ltiples proteinas de choque t茅rmico mientras que se reducen los sensores de stress ER en nervios ci谩ticos de los ratones TrJ. Todos juntos, estos datos proporcionan m谩s experiencia en los mecanismos patol贸gicos de la enfermedad provocados por las mutaciones gen茅ticas de la mielina y abre nuevos caminos para la v铆a celular que puede ser relevante para enfoques terap茅uticos para mutantes con retenci贸n-ER.

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Informe sobre la Conferencia Internacional TREAT-NMD/NIH "Derribando las barreras"

Ricardo Rojas ha traducido al castellano el informe m谩s reciente de Dr. Guenter Schuerbrandt.

Desc谩rgarlo aqu铆 pdf_button

Dr. Schuerbrandt ha publicado una serie de informes en los 煤ltimos a帽os. Son probablemente la mejor fuente de informaci贸n para familiares y afectados de Distrofia Muscular de Duchenne.

Puedes descargar la colecci贸n completa aqu铆

Nuevo informe de Guenter Schuerbrandt sobre avances en la investigaci贸n de DMD

Ricardo Rojas ha traducido el informe m谩s reciente de Dr. Guenter Schuerbrandt.

Este informe se concentra en la tema de salto de ex贸n, la teor铆a, c贸mo funcionan las diversas t茅cnicas, el estado actual de los estudios y ensayos y sus implicaciones. Como todos los informes de Dr. Schuerbrandt est谩 dirigido a una audiencia de padres y afectados.

Se puede descargarlo aqu铆 pdf_button

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