Nace el primer bebé en Europa libre del síndrome de CACH, gracias al Diagnóstico Genético Preimplantacional

A sus 17 meses, Aina es el primer bebé nacido en Europa libre del síndrome de CACH (ataxia infantil con hipomielinización del sistema nervioso central), una enfermedad hereditaria, severa, progresiva y debilitante que pertenece al grupo de las leucodistrofias.

Su nacimiento, presentado recientemente en el Congreso Internacional de PGD celebrado en Bregenz (Austria), ha sido posible gracias a la  aplicación de la técnica del Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) realizada por el Centro de Medicina Embrionaria (CME) para el centro de reproducción ESIMER que llevó a cabo la Fecundación in Vitro de los padres.

La pareja había tenido una hija afectada también por este mal, que murió a los dos años de edad. Tras descubrir que eran portadores de la enfermedad, decidieron acudir al Centro de  esterilidad y Medicina de la reproducción:  ESIMER para someterse a una Fecundación In Vitro con diagnóstico preimplantacional con el fin de tener un segundo hijo libre de la enfermedad. Los embriones obtenidos en el laboratorio se estudiaron genéticamente y se implantaron en la madre sólo aquellos que no estaban afectados. Tras tres ciclos de tratamiento, consiguieron finalmente el embarazo de Aina.

Según la Dra. Esther Velilla, Directora del CME, “se trata del primer caso de DGP reportado en Europa para esta enfermedad, y el primero en el mundo para este gen (EIF2B4) que ambos progenitores presentaban mutado”.

Una enfermedad huérfana sin tratamiento ni curación

Las leucodistrofias son un grupo de enfermedades genéticas raras (se calcula que afectan a menos de 5 personas por cada 10.000 habitantes) que destruyen  el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) y afectan a la mielina (sustancia blanca que recubre y aísla los nervios).

El síndrome de CACH se caracteriza por trastornos de la coordinación, dificultades de equilibro y movimientos del cuerpo, ojos y dicción (ataxia), rigidez muscular y restricción de la movilidad (espasticidad), atrofia óptica que da lugar a ceguera, convulsiones y en muchos casos muerte a los pocos meses de vida.

Pertenece a las llamadas “enfermedades huérfanas” porque aunque son progresivas, debilitantes y muy graves, al afectar a un número reducido de pacientes no disponen de suficientes estrategias terapéuticas ni recursos destinados a la investigación por parte de la industria farmacéutica.

“Hasta hace poco, las parejas portadoras de una de estas enfermedades tenían que adoptar un niño o bien renunciar a tener hijos. El Diagnóstico Genético Preimplantacional les permite tener un hijo sano, como Aina. Para nosotros es una gran satisfacción trabajar en equipo para poder ayudarles”, comenta la Dra. Teresa Draper, responsable del centro ESIMER.

El DGP, el camino para prevenir las enfermedades genéticas

El DGP (Diagnostico Genético Preimplantacional) es una técnica de Reproducción Asistida que ofrece la posibilidad de tener un hijo libre de la enfermedad genética de la que son portadores sus padres. Para ello se realiza un ciclo de Fecundación in Vitro y posteriormente los embriones son analizados genéticamente, para transferir a la mujer únicamente aquellos que están libres de la enfermedad.

En la actualidad el Centro de Medicina Embrionaria aplica esta técnica para más de 200 enfermedades monogénicas, aunque su número aumenta constantemente, porque la técnica puede desarrollarse siempre que se conozca el gen causante de la enfermedad y se sepa cuál es la mutación responsable en la familia.

Centro de Medicina Embrionaria www.pgdcem.com

Esimer www.esimer.com

Resúmenes de las ponencias del Simposio Fundación Areces

Un sumario de las ponencias del Simposio Internacional sobre Enfermedades Neuromusculares que se celebraron en el Simposio que acogió la Fundación Ramon Areces (Madrid) en mayo de 2009.

 

 

ÚLTIMOS AVANCES EN LAS DISTROFIA FACIO-ESCÁPULO-HUMERAL

 

Dr. Juan J. Vilchez. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

RESUMEN: Distrofia Muscular Facio escápulo humeral (FSHD)

La distrofia muscular facio-escápulo humeral (FSHD) es una miopatía de herencia dominante con una prevalencia de 1:20,000. Es el tercer tipo de distrofia más común después de las distrofinopatías y la distrofia miotónica.

Desde la perspectiva clínica la FSHD se caracteriza por debilidad con una peculiar distribución que preferentemente afecta a los músculos faciales y a los de fijación escapular, seguidos por debilidad humeral, troncal y de alcance de las extremidades inferiores. El síntoma inicial más común es la dificultad para alcanzar el nivel de los hombros, relacionado con la debilidad de los fijadores escapulares que aparecen habitualmente en la adolescencia o en adultos jóvenes. En este punto, el examen clínico muestra una asimetría de irse volando escapular y debilidad facial suave que habitualmente queda asintomática. Los músculos extraoculares y bulbares y están normalmente inactivos en la FSHD, y ocurre debilidad respiratoria sintomática sólo aproximadamente en el 1% de los individuos afectados. La progresión de la enfermedad es variable, desde casos que se mantienen con movilidad a los 60 o 70 años a aquellos que pierden la movilidad en las siguientes dos décadas. Hay también una pequeña proporción de casos de aparición infantil o congénita que sufren generalmente un proceso severo y con dependencia de silla de ruedas en la adolesencia. También ocurren manifestaciones extramusculares en la FSHD, la más común es la pérdida auditiva suave de altas frecuencias y telangiectasias retinianas idiopáticas, que afectan al 75% y al 60% de los individuos afectados respectivamente. Rara vez, en individuos con afección severa, las anormalidades vasculares retinianas pueden potencialmente causar exudación retiniana catastrófica que conduce al desprendimiento de retina (enfermedad de Coats). Se observa implicación cardiaca en el 5% aproximadamente, y limitada a arritmias atriales que rara vez requieren tratamiento. También se ha presentado retraso mental y epilepsia en casos anecdóticos.

La mayoría de las FSHD tienen una presentación familiar pero hasta un 10% de los casos registrados son esporádicos. Cuando se analiza a toda la familia se puede observar alta variabilidad en la expresión clínica y la presencia de portadores mutantes genéticos mínimos o asintomáticos; a veces se puede observar datos sospechosos de anticipación. El diagnóstico clínico de la FSHD puede efectuarse con relativa certeza en la mayoría de los pacientes dados los distintos patrones de implicación muscular con el establecimiento de una historial familiar autosómica dominante. El diagnóstico se confirma con diagnóstico molecular, evitando la necesidad de biopsia muscular en la mayoría de los casos. La comprobación molecular estándar de la FSHD confirma la presencia de una contracción de la repetición de D4Z4 a una sola copia de 4q35. El procedimiento de comprobación estándar realizado por la mayoría de laboratorios es muy sensible (95%) y específico (95%).

A pesar del defecto génico asociado con la FSHD, los efectos patológicos de su borrado son todavía muy desconocidos. Actualmente no hay explicación molecular o biológica para las alteraciones moleculares o biológicas que se disparan por la reducción en la repetición de D4Z4, aunque descubrimientos recientes esperanzadores están en marcha.

Dado que la fisiopatología subyacente de la FSHD se mantiene desconocida, no son posibles enfoques terapéuticos específicos para la enfermedad actualmente. Sin embargo, una cantidad de intervenciones no farmacológicas pueden proporcionar mejoras sintomáticas y funcionales, así como también prevenir complicaciones conocidas de la enfermedad.


ACTUALIZACIÓN EN LA DISTROFIA MIOTÓNICA


Dr. Adolfo López de Munaín. Hospital Donostia. CIBERNED

RESUMEN: Actualización en la Distrofia Miotónica

La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) que se separa como un autosómico dominante con una penetración muy variable, es una de las más importantes enfermedades neuromusculares en todo el mundo. El cuadro clínico presenta un repertorio complejo de síntomas: principalmente, estos síntomas son musculares (debilidad y miotonía), pero hay otros tales como: congnitivos, endocrinos, cardiacos y oftalmológicos, etc. El defecto molecular subyacente a la DM1 implica una expansión inestable del trio CTG en la 3ª región no trasladada de la proteíno-quinasa génica. La gravedad de la enfermedad varía con el número de repeticiones desde un rango de 50-80 repeticiones en las afecciones ligeras y 2000 o más copias en los individuos con gravedad severa. Se observa con frecuencia una amplificación después de una transmisión padre-hijo, que explica la anticipación genética y la ocurrencia de formas congénitas graves casi exclusivas en la descendencia de mujeres afectadas. La evidencia respalda un modelo donde la acumulación nuclear de ARN de los alelos expandidos contribuye a la patogénesis a través de un fecto trans-dominante de repetición de CUG en ARN en el procesamiento de ARN por medio de la alteración de la función de enlace CUG de proteínas. Se han desarrollado modelos animales que llevan diferentes rangos de expansión de CTG para analizar la patología fisiológica de la DM1. Recientemente, nuestra atención se ha centrado en las características cardiacas, advirtiendo sobre la existencia de problemas graves potenciales en la aparición de formas congénitas o en la infancia o sobre el riesgo de muerte súbita. Otros autores acentúan la excesiva somnolencia de día, pseudo-obstrucción intestinal, riesgos anestésicos, fallos ventilatorios crónicos y dolor o fatiga crónicos. Hasta la fecha, no hay terapia efectiva pero varios enfoques experimentales usando diversos tipos de interferencia de ARN están en una fase pre-clínica.

 

MODIFICADORES QUÍMICOS Y GENÉTICOS EN UN MODELO DM1


Dr. Rubén Artero Departamento de Genética Universidad de Valencia

RESUMEN: Modificadores químicos y genéticos en un modelo de DM1

Las expansiones de repeticiones CTG no codificantes interfieren con la actividad de las proteínas humanas Muscleblind-like (MBNL), cuya falta de función contribuye significativamente a la distrofia miotónica tipo 1 (DM1). Para entender el mecanismo por el que estas expansiones resultan tóxicas hemos desarrollado un modelo en Drosophila por expresión de 60 y 480 repeticiones CUG en el contexto de un RNA no traducible. Estas moscas reproducen aspectos de la patología, en particular acumulación nuclear de RNA CUG, degeneración muscular, desregulación del proceso de splicing alternativo y reducción de la función muscleblind (mbl) in vivo. La expresión dirigida de repeticiones CUG a los precursores del ojo de Drosophila, o a la estructura cerebral cuerpo de seta, es tóxica y conduce a ojos externamente rugosos y semiletalidad, respectivamente. Estos fenotipos se han empleado para identificar modificadores genéticos y químicos de la toxicidad a repeticiones CUG identificando varios procesos celulares potencialmente alterados por estos RNAs tóxicos (tales como la apoptosis, la interferencia por RNA, o la adhesión celular) así como compuestos químicos capaces de suprimir el fenotipo de semiletalidad (agentes antiinflamatorios no esteroideos o drogas que afectan al metabolismo del calcio y del sodio). Dentro de un proyecto coordinado auspiciado por la Fundación Genoma España, estamos actualmente trabajando en nuevos rastreos genéticos y químicos cuyos descubrimientos proporcionarán nuevas pistas sobre el mecanismo de patogénesis de la DM1 así como moléculas candidatas adicionales potencialmente terapéuticas contra esta enfermedad.

 

NEUROPATÍAS HEREDITARIAS: AVANCES RECIENTES


Dr. José Berciano.Servicio de Neurología, Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla", CIBERNED y UC, Santander, España. E-mail: Esta dirección de correo electrónico está protegida contra spambots. Usted necesita tener Javascript activado para poder verla.

RESUMEN: NEUROPATÍAS HEREDITARIAS, AVANCES RECIENTES

Las neuropatías hereditarias comprenden un amplio grupo de trastornos genéticos, básicamente divididos en dos grupos: i/ síndromes en los que la neuropatía es la única o la principal parte de la enfermedad: enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) (también designada como neuropatía hereditaria motora y sensorial), y trastornos relacionados, y ii/ síndromes en los que la neuropatía es parte de un trastorno multiorgánico (por ejemplo, las ataxias hereditarias o porfirias). En esta conferencia me centraré en la CMT, que es sin duda la neuropatía hereditaria más frecuente. La tasa de prevalencia de CMT en España es de 28 casos por 100.000 habitantes. En la práctica clínica se clasifican a partir del clínico-genético y criterios electrofisiológicos. De esta manera, está la clase desmielinizante autosómica dominante (CMT1), la axonal autosómica dominante (CMT2), la autosómica recesiva desmielinizante (CMT4, incluyendo la enfermedad de Dejerine-Sottas), la autosómica recesiva axonal (AR-CMT2), y la ligada al cromosoma X (CMT-X). Electrofisiológicamente, CMT1 se caracteriza por una velocidad de conducción motora (VCM) del nervio mediano inferior a 38 m/s, mientras que en CMT2 ésta es superior a 38 m/s. Sin embargo, hay casos raros con MCV intermedias (entre 25 y 45 m/s), los cuales son conocidos por las siglas CMT- ID con transmisión autosómica o ligada al cromosoma X. Con el reciente avance de la genética molecular se han localizado más de 50 posiciones dentro del cromosoma con alrededor de 30 genes clonados. Los nuevos agentes biológicos CMT están involucrados en varias vías comunes, incluyendo: i/, la regulación del desarrollo y mantenimiento de la estructura de la mielina, ii/ la biosíntesis de proteínas, la clasificación y la degradación, iii/ la endocitosis, membranas, y dinámica vesícular, incluyendo las mitocondrias, y iv/ el rol crucial del citoesqueleto. Voy a analizar los principales mecanismos que llevan a la desmielinización, a la degeneración axonal, o a ambos en el nervio periférico. Por último, voy a abordar brevemente el tratamiento haciendo hincapié en los ensayos en curso con el ácido ascórbico en la duplicación CMT1A.


DESVELANDO LA GENÉTICA MOLECULAR Y LA BIOLOGÍA DE LAS NEUROPATÍAS HEREDITARIAS


Dr. Vincent Timmerman, PhD. Molecular Genetics Department, VIB, University of Antwerp, Belgium

RESUMEN: Desentrañando la genética molecular y la biología de las neuropatías periféricas hereditarias.

La neuropatía periférica hereditaria más común es la enfermedad de Char-cot-Marie-Tooth (CMT), que se caracteriza por debilidad progresiva y atrofia de los músculos de pies y manos, en algunos pacientes con afección severa a edad temprana. CMT es clínica y genéticamente muy heterogénea, y la clonación posicional ya ha identificado más de 40 posiciones y 36 genes para formas dominante, recesiva o de enlace-X (http://www.molgen.ua.ac.be/CMTMutations/). La identificación de estos genes es el primer paso hacia una mejor comprensión de los procesos biológicos fundamentales que rigen en la mielación, interacción celular de axón-Schwann, la estructura citoesquelética de axones y el transporte axonal. Hemos caracterizado varias grandes familias que representan nuevas entidades genéticas, y descrito mutaciones en distintos genes que conducen la desmielinización y/o formas axonales de CMT. Una gran cantidad de estos genes (p.e. PMP22, MPZ, GJB1) están expresados por células de Schwann, mientras que otros están expresados en la neurona (p.e. NEFL). Como dato interesante algunos genes están expresados por todos lados, tales como las pequeñas proteínas de choque de calor HSPB1 y HSPB8 en las que las mutaciones tiene como resultado neuropatía motora distal o CMT axonal. Las mutaciones en las pequeñas proteínas de choque de calor provocan agregación de proteínas, alteración del ensamblado de neurofilamentos y muerte celular. También las mutaciones en la síntesis del aminoácido del ARN de transferencia (t-RNA) GARS (Glycil-tRAN) y YARS (Tyrosyl-tRNA), los cuales son enzimas esenciales en la biosíntesis de proteínas celulares, se han asociado con distintos tipos de neuropatías CMT. El porqué de las mutaciones en estos genes provocan específicamente neuropatía periférica de longitud dependiente se mantiene como un enigma. Trataremos de proporcionar algunas respuestas a estos mecanismos patógenos moleculares en relación con la CMT y neuropatías relacionadas.

 

PROTENÍAS SARCOMÉRICAS Y MIOPATÍAS DISTALES


Dr. BJARNE UDD, Professor of Neurology in Neuromuscular Disorders. Neuromuscular Research Center Tampere University Hospital and University, Tampere and Folkhalsan Institute of Genetics, University of Helsinki, Finland.

RESUMEN: Proteínas sarcómeras y miopatías distales

Un número cada vez mayor de genes han sido asociados con enfermedades del músculo mostrando una debilidad distal predominante al comienzo o durante la evolución de la enfermedad. La mayoría de las miopatías distales son distrofias porque son desórdenes genéticos con pérdida progresiva del tejido muscular. Actualmente casi 20 tipos distintos de miopatía distal han sido determinados genéticamente, comparados con solamente 5 tipos que fueron definidos en bases clínicas en los 80. La mitad de estos genes paren causar miopatía con fenotipo distal solamente, mientras que otros genes se pueden manifestar también con otros fenotipos distales tales como proximal, escápuloperoneal o generalizado. De manera interesante, la mayoría de los genes que causan miopatía distal codifican componentes de proteínas de la sarcómera, en contraste con las distrofias proximales en las que la mayoría de los genes provocan defectos en las proteínas del sarcolema. La razón por la que algunos defectos génicos afectan predominantemente al músculo distal no es bien conocida. El hecho de que la mayoría de estos defectos son debidos a componentes estructurales y funcionales de la sarcómera es intrigante pero no proporciona pistas directas para el conocimiento de los enfoques terapéuticos. Muchas, aunque no todas, provocan patología vacuolar bordeada o miopatía miofibrilar, o ambas. La implicación altamente selectiva de los músculos en muchas de las miopatías distales es incluso aún menos conocida. Descubrimientos recientes de defectos génicos de la sarcómera provocando artrogriposis múltiple congénita pueden definir ésta como una miopatía hipoplásica distal congénita, e indica un papel específico de genes isoformes asociados con la selectividad del músculo implicado. El conocimiento de porqué algunos músculos permanecen sin ser afectados a pesar de la expresión de algunos defectos génicos como en los músculos afectados podría abrir nuevas opciones para posibilidades terapeúticas.


TDP-43 EN LAS ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES


Dr. Isidre Ferrer.Institut de Neuropatologia. IDIBELL-Hospital Universitari de Bellvitge, Universitat de Barcelona. CIBERNED

RESUMEN: TDP-43 EN LAS ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES

La proteína de enlace TAR-DNA 43 (TDP-43) es una proteína de ácido nucleico 414-amino codificada por el gen TARDBP en el cromosoma 1. Contiene dos motivos de reconocimiento ARN y una secuencia terminal-C rica en glicina, requerida para el salto de exón y la actividad inhibidora de enlace. El dominio terminal-C enlaza con varias proteínas ribonucleicas implicadas en la biogénesis del mRNA. Aunque las funciones biológicas de la TDP-43 no son conocidas completamente, tiene un papel en el salto de exón, la regulación de la trascripción y otros procesos biológicos por medio de su enlace con el ADN, ARN y/o proteínas. Estudios recientes han identificado la TDP-43 como la principal proteína en la composición de agregados insolubles en neuronas y células gliales en la mayoría de los pacientes con degeneración frontotemporal lobular con inclusiones ubicuas (FLTD-U) con y sin enfermedad neuromotora, así como en esclerosis lateral amiotrófica esporádica y familiar. Entre otros grupos heterogéneos de FTLD-U, se ha descrito que hasta el 40% de los casos muestran un patrón familiar de herencia y mutación en proteínas que contengan progranulina y valosina. Anormalidades en la expresión de la TDP-43 también se han registrado en enfermedades de Alzheimer, degeneración córtico-basal. Enfermedad de Pick y synucleinopatías, entre otras. En músculos, TDP-43 aberrantes se han encontrado asociadas con agregados de proteínas en inclusión de cuerpos de miositis y miopatías miofibrilares. En todas estas condiciones la TDP-42 está anormalmente fosforilada y asociada con la presencia de formas truncadas. Estos descubrimientos junto con la relocalización de proteínas anormales en citoplasma indican pérdida de la función de trascripción de la TDP-43 en las células afectadas. Como la TDP-43 está unida con el microprocesador complejo Drosha/DRG8 que modula el proceso microARN, el principal postulado de anormalidad en todas estas enfermedades degenerativas de neuronas y músculos es la regulación dañada de la expresión microARN y su función.


DIAGNÓSTICO PREIMPLANTACIONAL


Dr. Julio Martín, Instituto Valenciano de Infertilidad (IVI)

RESUMEN: Diagnóstico preimplantacional de enfermedades neuromusculares hereditarias.

La evolución permanente de las técnicas de reproducción asistida y biología molecular ha permitido incorporar como parte fundamental de las mismas el estudio genético de embriones de parejas con riesgo de transmitir alteraciones genéticas a su descendencia. Estos estudios se conocen genéricamente como diagnóstico genético preimplantacional (DGP). El DGP se realiza a partir de una célula biopsiada del embrión en su tercer día de desarrollo in vitro. Los embriones libres de la anomalía genética bajo estudio son los candidatos a ser transferidos al útero materno.
La prevalencia estimada de las enfermedades neuromusculares hereditarias es de 1/3500. En este sentido, en nuestro programa de DGP las enfermedades neuromusculares hereditarias representan un grupo de indicaciones mayoritario, incluyendo enfermedades monogénicas comunes como la distrofia miotónica 1, atrofia muscular espinal, distrofia muscular de Duchenne/Becker, Charcot-Marie-Tooth tipo 1A, entre otras. Independientemente de la elevada heterogeneidad genética desde punto de vista mutacional (mutaciones puntuales, expansión de tripletes, duplicación de regiones génicas, etc) el análisis genético de los blastómeros mayoritariamente se basa simultáneamente tanto en aproximaciones directas como indirectas. El presente trabajo resume nuestra experiencia para el diagnóstico embrionario de enfermedades neuromusculares hereditarias.
MATERIAL Y MÉTODOS: Noventa y siete parejas con riesgo para enfermedad neuromuscular hereditaria han realizado tratamiento de reproducción asistida con aplicación de DGP. En total se ha realizado extracción de sangre a 389 individuos. Tras la extracción de ADN genómico (MagNA Pure, Roche) se realizaron análisis de confirmación de mutaciones y de haplotipo (siempre que fue posible) para distintos marcadores polimórficos según los genes de interés (DMPK: D19S219, D19S112; SMN1: D5S629, D5S679, C212, C272; CMT1a: AFM191, MFD41, RM11, 4A, 9A, 9B; FSHD: D4S2930, D4S1523, D4S2299, etc.). Los productos de PCR, sin o con post-análisis de genotipado según los casos, se analizaron en un equipo AB 3130 (Applied biosystems).
RESULTADOS: De las 97 parejas estudiadas, 38 presentaban riesgo de transmitir DM1, 21 para AME, 10 para DMD/B, 7 para CMT1a, 3 para ataxias hereditarias (SCA1 y SCA3), 5 para distrofia facioescapulohumeral (DFEH) y 13 para otras enfermedades neuromusculares. En total, para enfermedades neuromusculares, se han realizado 156 diagnósticos embrionarios (63 correspondientes a DM1, 35 para AME, 19 con indicación de DMD/B, 10 por riesgo de CMT1a, 8 para SCAs, 6 por DFEH, y 15 ciclos DGP para otras enfermedades neuromusculares). Se realizó transferencia en 145 ciclos (86%) obteniéndose 48 gestaciones (33% por transferencia; 30% por ciclo iniciado). A día de hoy han nacido 32 niños/as libres de la enfermedad, con otras gestaciones en curso aún.
En conclusión, el DGP de enfermedades neuromusculares hereditarias en España tiene una demanda elevada y su aplicación permite prevenir las distintas enfermedades en parejas con alto riesgo que no quieren optar por un diagnóstico prenatal.

 

APROXIMACIÓN AL TRATAMIENTO DE LAS MIOPATÍAS METABÓLICAS: EL EJEMPLO DE LA ENFERMEDAD DE MCARDLE


Dr. Antoni Andreu. Institut de Recerca. Hospital Universitario Vall d´Hebrón. Barcelona.

RESUMEN: EXPRESIÓN DEL GEN MUSCULAR FOSFORILASA GLUCÓ-GENO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE MCARDLE: EL PAPEL DE LA DEGRADACIÓN MEDIADA POR MUTACIONES TERMINADORAS

Casi el 35% de todas las mutaciones identificadas en el gen muscular fosforilasa glucógeno (PYGM) en pacientes con enfermedad de McArdle tiene como resultado la finalización prematura de código genético (PTC), especialmente el p.R50X, encontrado en más del 50% de los alelos en la mayoría de la población caucásica. Las mutaciones causantes del PTC podrían disparar la degradación del mensajero del ARN (mRNA) por medio de un mecanismo conocido como degradación mediada por mutaciones terminadoras (NMD). Para investigar si la NMD afecta a los niveles de transcripción que contienen mutaciones PYGM, se estudiaron 28 pacientes con enfermedad de McArdle, abarcando 17 mutaciones diferentes con PTC en el 77% de sus alelos. Valoramos que el 92% de los pacientes mostraron NMD. La mutación más frecuente (p.R50X) obtuvo deterioro en todos los genotipos verificados. Otras mutaciones que producen PTC y que causan deterior fueron: p.L5VfsX22, p.Q73HfsX7, p.E125X, p.N134KfsX161, p.W388SfsX34, p.R491AfsX7 y p.D534VfsX5. Mutaciones sin sentido y p.E797VfsX19, localizado en el último exón no resultaron afectados por la NMD. Se encontraron excepciones a las reglas que regulan la NMD en las mutaciones p.A704V y p.K754NfsX49. En pacientes con el mismo genotipo, se puede determinar que el subyacente genético y otros factors no genéticos tienen una importante influencia en el perfil transcriptor. El elevando número de mutaciones que llevan a cabo degradación y su amplia distribución en el gen PYGM en pacientes con enfermedad de McArdle sugiere sólidamente que la NMD podría tener un importante papel molecular en esta enfermedad. Además, nuevos enfoques terapéuticos, basados en el uso de drogas que ejercen su efecto en el mecanismo de la NMD, prodrían estar especialmente indicados en el tratamiento de estos pacientes.

ALO-TRANSPLANTES Y ANTICUERPOS MONOCLONALES EN LAS ENM


Dra. Isabel Illa. Servicio Neurología. Unidad Enfermedades Neuromusculares. Hospital Santa Creu i Sant Pau.
Universidad Autónoma de Barcelona. CIBERNED.

Resumen: ALO-TRANSPLANTES Y ANTICUERPOS MONOCLONALES EN LAS ENM

La Encefalomiopatía Neurogastrointestinal Mitocondrial (MNGIE) es una enfermedad autosómica recesiva. Clínicamente, los pacientes tienen falta de motilidad gastroinstestinal, caquexia, oftalmopáresis externa, ptosis, polineuropatía y miopatía. La enfermedad es debida a las mutaciones del gen TYMP provocando una deficiencia de timidina fosforilasa (TP), la cual, a su vez altera el metabolismo de los nucleósidos e incrementa los niveles de timidina y desoxiuridina. Diversos estudios han concluido que el exceso de nucleósidos afectan a la replicación del ADN mitocondrial provocando una disfunción respiratoria en cadena. La enfermedad es progresiva y letal, sin terapia específica.
Recientemente, se ha informado de que el transplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) puede ser un solución terapéutica esperanzadora para la MNGIE ya que células donor-derivadas pueden sintetizar TP, que cataliza el exceso de nucleósidos.

Una conferencia de consenso de HSCT sobre MNGIE se celebró en Berna en Noviembre de 2008.Hasta donde sabemos, participaron todos los grupos involucrados a nivel mundial en HSCT para MNGIE. Se presentaron descripciones de casos y se debatieron en detalle. Basándose en el debate de las descripciones presentadas allí, se establecieron recomendaciones preliminares de consenso para guiar los HSCT para MNGIE. El resultado de los 9 pacientes trasplantados se analizó con la audiencia.Una conclusión de estos resultados es que el HSCT es prometedor y, hasta ahora, la única terapia para pacientes con MNGIE. Una estabilización o mejora de los signos y síntomas clínicos se ha detectado en algunos pacientes. Sin embargo, morbilidad y mortalidad peri- y pos-transplante es todavía alta en esta grave enfermedad. La selección de pacientes y el régimen de HSCT ayudará a optimizar el tratamiento


TERAPIA GÉNICA EN LA DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE


Dr. Luis Garcia. Université Pierre et Marie Curie, UMR S 974 Inserm, UMR 7215 CNRS. Institut de Myologie, 105 Bd de l’Hôpital, 75013 Paris, France.

RESUMEN: Enfoques de reestablecimiento de la expresión de distrofia por salto del exón y/o trans-splicing.

La distrofia, con su estructura modular, y en particular su dominio central hecho de 24 motivos de repetición de tipo espectral, es una proteína que puede ayudar en el borrado de ciertas áreas internas siempre que se preserve la secuencia de codificación final. Teniendo en cuenta la organización de axones en el gen DMD, se puede imaginar que una secuencia eliminada por una mutación (borrado o punto de mutación) se puede restaurar por medio de la exclusión de uno o más axones si la secuencia local lo permite. Esto se denomina terapia de salto del exón (TES). El salto del exón se realiza durante el proceso de enlace (splicing) y puede ser inducido por oligonucleótidos anti-sentido (modificados para resistir la Rnasa) complementarios a las secuencias clave, que conducen el enlace de las transcripciones primarias. Es posible combinar terapia de splicing utilzando oligonucleótidos antisentido con una tecnología de terapia génica tradicional, para obtener, con una única inyección, una síntesis endógena de antisentido un efecto terapeútico duradero.
La aplicación práctica de una terapia génica clínicamente relevante para DMD requiere un tratamiento de todo el músculo cardiaco y esquelético. Sólo una inyección sistémica podría permitir alcanzar este objetivo, como se ha demostrado en pruebas iniciales con ratones. Tal método no está exento de riesgos y requiere desarrollos largos y caros. En primer lugar, es esencial ser capaces de producir el vector cuantitativo requerido, después, el modo sistémico de administración necesita ser desarrollado y su seguridad debe estar garantizada. Estamos comprobando actualmente la posibilidad de la administración sistémica de un vector AAV(U7) en el modelo de perro GRMD, para anticipar, de forma racional, la adaptación de tal protocolo en humanos.
Por otra parte, TES solamente es posible en pacientes afectados por una enfermedad genética en la cual (i) restaura una proteína truncada pero funcional, o (ii) destruye de forma descendente un objetivo de la cascada de eventos provocados por la mutación. Muchas condiciones patológicas escapan de estos requisitos. Por tanto, anticipamos el desarrollo de una estrategia más universal de reparación de ARN donde el axón mutado es reemplazado por su forma normal. Este enfoque también posibilita reintroducir axones perdidos.


DISTROFIA MIOTÓNICA TIPO 1. CÓMO ABORDAR EL TRATAMIENTO


Dr. Jack Puymirat. Unit of Human genetics, CRCHUQ, Quebec, Canada.

RESUMEN: Estrategias terapéuticas para distrofia miotónica tipo 1 (DM1).

El complejo y variable fenotipo observado en pacientes con DM1 es probablemente causado por patogénesis molecular compleja. El mecanismo pató-geno elegido, patología de emplame (spliceopatía), implica un mecanismo de función de ganancia de ARN en el cual transcripciones con contenido repetido de los alelos expandidos se acumulan en células musculares formando inclusiones nucleares y alterando el funcionamiento de las proteínas de enlace de ARN implicadas en la regulación de las uniones alternativas. Se han desarrollado diferentes enfoques terapéuticos para invertir la toxicidad del ARN. Uno está basado en la inversión de la patología de empalme (spli-ceopatía) por el salto de axones de inducción oligonucleótida antisentido. Las principales limitaciones de este enfoque son que se centra solamente en el CIC-mRNA sin considerar aspectos de distrofia miotónica que tienen como resultado la patología de enlace (spliceopatía) de otras transcripciones y se desconoce si todas las patologías de enlace de alteración de ARN pueden ser revertidas con esta estrategia. Otra posibilidad es restaurar los niveles de proteínas que son atrapadas en el foco. Una limitación de esta solución es que sólo se ha mostrado que unos pocos conjuntos de proteínas son atrapadas en el foco y ninguna de ellas estaba implicada en la debilidad y atrofia del músculo. Una estrategia de terapia alternativa para reducir la toxicidad del ARN en distrofia miotónica incluye la neutralización o eliminación de ARN mutado. Hemos demostrado in vitro e in vivo que el transporte de un vector viral que produce ARN antisentido consiguió una reducción de las mutaciones de trascripción DMPK y mejoras en la patología de distrofia muscular, pero el uso de terapia génica con virus adeno-asociados no puede ser usado actual-mente para inyección sistémica clínica. De forma alternativa, con el uso de oligonucleótidos antisentido, hemos podido reducir en un 80% los niveles de transcripciones mutadas in vitro e in vivo en un ratón modelo DM1, abriendo un nuevo camino para estrategias terapéuticas.

GENÉTICA MOLECULAR Y TRATAMIENTO DE LAS NEUROPATÍAS HEREDITARIAS


M. Khajavi, J. Saliba, Davut Pehlivan, J.R. Lupski
1) Department of Molecular and Human Genetics;Baylor College of Medicine, Houston, TX;
2) Texas Children’s Hospital, Houston, TX.


RESUMEN: GENÉTICA MOLECULAR Y TRATAMIENTO DE LAS NEUROPATÍAS HEREDITARIAS

Ha habido grandes avances en nuestro conocimiento de la base genética molécular de neuropatías períféricas heredadas durante la última década y media. Ésto ha revolucionado los diagnósticos, permitiendo diagnósticos precisos y seguros, la estimación precisa del riesgo recurrente, diagnóstico prenatal y una mejor administración de los pacientes. Sin embargo, ha sido un completo fracaso para traducir estos descubrimientos en terapias de base molecular. Hemos mostrado recientemente que la administración oral de curcumina reduce significativamente el porcentaje de células Schwann apoptóticas y mitiga parcialmente el fenotipo de neuropatía severa del modelo de ratón de Trembler-J (TrJ) en forma dependiente de la dosis. Para identificar el camino celular y molecular específico a través del cual la curcumina funciona en ratones TrJ, hemos realizado perfiles de expresión comparativos en nervios ciáticos de ratones TrJ tratados con y sin curcumina. La administración de curcumina induce la expresión de múltiples proteinas de choque térmico mientras que se reducen los sensores de stress ER en nervios ciáticos de los ratones TrJ. Todos juntos, estos datos proporcionan más experiencia en los mecanismos patológicos de la enfermedad provocados por las mutaciones genéticas de la mielina y abre nuevos caminos para la vía celular que puede ser relevante para enfoques terapéuticos para mutantes con retención-ER.

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Informe sobre la Conferencia Internacional TREAT-NMD/NIH "Derribando las barreras"

Ricardo Rojas ha traducido al castellano el informe más reciente de Dr. Guenter Schuerbrandt.

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Dr. Schuerbrandt ha publicado una serie de informes en los últimos años. Son probablemente la mejor fuente de información para familiares y afectados de Distrofia Muscular de Duchenne.

Puedes descargar la colección completa aquí

Nuevo informe de Guenter Schuerbrandt sobre avances en la investigación de DMD

Ricardo Rojas ha traducido el informe más reciente de Dr. Guenter Schuerbrandt.

Este informe se concentra en la tema de salto de exón, la teoría, cómo funcionan las diversas técnicas, el estado actual de los estudios y ensayos y sus implicaciones. Como todos los informes de Dr. Schuerbrandt está dirigido a una audiencia de padres y afectados.

Se puede descargarlo aquí pdf_button

Enfermedades Neruomusculares

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