Desarrollo de tratamientos basados en microARNs para la distrofia miotónica tipo 1 por el Grupo de Genómica Traslacional

El grupo de Genómica Traslacional (liderado por el Dr. Rubén Artero), un laboratorio de investigación español afiliado a la Universidad de Valencia (Biotecmed, UVEG) y al Instituto de Investigación Biomédica INCLIVA, pionero en el descubrimiento de dianas terapéuticas y candidatos a fármacos innovadores para enfermedades raras, está activamente trabajando en líneas de investigación para el desarrollo de nuevas terapias en DM1 (Distrofia Miotónica de tipo 1) basadas en nuevos conocimientos sobre una familia de moléculas pequeñas de ARN denominadas microARNs (miRNAs). Siendo la DM1 la distrofia muscular más común en adultos, afectando a alrededor de 90.000 personas en Europa y a unas 75.000 en los Estados Unidos, los investigadores del Grupo de Genómica Traslacional han anunciado que su terapia de DM1 podría ayudar a estas poblaciones de pacientes a mejorar su calidad de vida.Tatami Project

Sobre distrofia Miotónica de tipo 1

La distrofia miotónica de tipo 1 (DM1) es una enfermedad potencialmente mortal y de naturaleza crónica y debilitante. La prevalencia estimada del trastorno en todo el mundo es aproximadamente de una de cada 3.000-8.000 personas, lo que la convierte en la distrofia muscular adulta más frecuente. El trastorno se hereda como un rasgo autosómico dominante, lo que significa que un niño debe heredar sólo una copia del gen defectuoso de uno de los padres para desarrollar la enfermedad. Los individuos nacidos de individuos portadores del gen mutado generalmente muestran anticipación en la aparición de la enfermedad con la edad y mayor gravedad en la progresión clínica. Actualmente, no hay cura disponible para detener o retrasar la progresión de la enfermedad, por lo tanto, el desarrollo de tratamientos válidos es muy urgente ya que el manejo clínico de la DM1 se limita actualmente a la atención paliativa de síntomas.

La DM1 muestra un gran número de síntomas clínicos en cualquier rango poblacional, incluyendo formas neonatal e infantil, así como formas adultas. Como sintomatología común, los pacientes con DM1 siempre manifiestan progresión importante en el aparato locomotor a nivel de debilidad muscular, atrofia y miotonía, con la aparición también de síntomas menos conocidos, pero también frecuentes, como insuficiencias respiratorias y cardíacas relacionadas con la degeneración de otros músculos, que eventualmente conducen a la muerte prematura, problemas neurológicos que causan discapacidades sociales, y características fuera del espectro neuromuscular, incluyendo diabetes, cataratas, y una mayor incidencia de cáncer.

Causada por una expansión de un triplete CTG repetido en una región no codificante del gen DMPK, DM1 fue la primera enfermedad descrita para la que la causa subyacente de la patología implica un mecanismo de ganancia de función de ARN (toxicidad del ARN). Tras la transcripción, los transcritos de ARN mensajero (mRNA) del gen que contienen la región CUG expandida forman estructuras estables en forma de horquilla que son retenidas en el núcleo celular donde contribuyen a la unión aberrante y el agotamiento funcional de factores proteicos importantes e involucrados de manera directa en el metabolismo del RNA. De manera específica, la disponibilidad limitada de factores de la familia Muscleblind (MBNL) debido al “secuestro” en las horquillas de CUGs es la contribución más significativa a los fenotipos DM1, como los problemas de conducción cardíaca, la miotonía y la resistencia a la insulina. Sin embargo, las causas de otras características clínicas críticas presentes en pacientes con DM1, como la atrofia muscular, todavía no se han establecido.

Sobre el grupo de Genómica Traslacional:

El Grupo de Genómica Traslacional tiene como principal objetivo identificar dianas terapéuticas y desarrollar tratamientos innovadores para enfermedades neuromusculares raras (www.uv.es/gt). Muy centrado en DM1 desde que el grupo de investigación fue creado, el Dr. Artero (líder del grupo) y su equipo han proporcionado a la comunidad avances científicos significativos que ahora son herramientas prácticas para impulsar el desarrollo de nuevos medicamentos para los pacientes con esta enfermedad rara. Sus trabajos prácticos para el cribado y evaluación de fármacos candidatos han ayudado a identificar y validar varios compuestos químicos, algunos ya aprobados para otras enfermedades (reposicionamiento), para su desarrollo posterior en DM1. La visión a largo plazo de la investigación liderada por el Dr. Artero es muy relevante y tiene un carácter transformador con el objetivo de llenar la brecha que existe todavía entre el descubrimiento y la evaluación clínica de fármacos en DM1 a partir de liderar esfuerzos de investigación multidisciplinares con el objetivo de que al final se transformen en tratamientos reales.

Durante los últimos años, la investigación del Dr. Artero ha atraído al campo de la DM1 nuevos actores con el fin de actuar juntos de manera coordinada para promover nuevos fármacos candidatos en su siguiente paso. Grupos de investigación de instituciones europeas de primer nivel como la Universidad de Oxford (Reino Unido) y CSIC (España), expertos en química médica de oligonucleótidos terapéuticos; el Instituto de Miología (Francia), desarrollando nuevos modelos animales para DM1; IBEC (España), aplicando bioingeniería tisular 3D en DM1; el IIS Biodonostia (España), expertos en estudios de la evolución clínica de la enfermedad, ahora participan directamente en la investigación DM1 a través de proyectos multidisciplinares en curso como TATAMI  (financiado por la Fundación Bancaria “la Caixa” bajo el código de proyecto HR17-00268) o PROMETEO (financiado por la Generalitat Valenciana), ambos coordinados por el Dr. Artero. Agrupaciones e instituciones no científicas también participan directamente en estos proyectos para aumentar las posibilidades de éxito en los esfuerzos adicionales que serán necesarios, incluyendo asociaciones de pacientes nacionales (Federaión ASEM) e internacionales (Myotonic Dystrophy Foundation), así como oficinas de transferencia de investigación y CROs con experiencia en fases regulatorias. En este momento, el Dr. Artero tiene como objetivo promover la construcción de una red europea para la investigación traslacional en DM1 con la incorporación de socios adicionales a nivel científico y no científico.

Sobre microARNs y DM1

En los últimos años, el grupo del Dr. Artero ha sido pionero en el descifrado del papel en DM1 de unas pequeñas moléculas reguladoras de ARN llamadas microARNs (miRNAs). En la búsqueda y caracterización de la regulación de los genes MBNL mediante miRNAs específicos como una nueva vía de regulación en el agotamiento funcional de MBNL en DM1, encontraron dos miRNAs específicos (miR-23b y miR-218) que reprimen la expresión de MBNL1 y MBNL2.  A partir de estos resultados, el grupo ha diseñado oligonucleótidos antisentido (ASOs) capaces de bloquear los miRNAs represivos (antagomiRs) que han proporcionado una prueba de concepto en la mejora de las alteraciones en modelos celulares y de ratón para DM1. Es importante destacar que estos resultados, bajo protección por patente y publicados en la revista Nature Communications, lideraron la creación a finales de 2019 de una spin-off de la Universidad de Valencia, ARTHEx Biotech (www.arthexbiotech.com), que rápidamente atrajo el interés de inversores privados en el campo de la biomedicina, completando recientemente una ronda de capital semilla de casi 8M € para trabajar en la optimización del fármacos candidatos y el diseño del primer ensayo clínico asociado.

En una línea de investigación paralela, el grupo del Dr. Artero ha publicado recientemente en Molecular Therapy Nucleic Acids cómo miR-7 contribuye al fenotipo de atrofia muscular en DM1 mediante el estudio de las consecuencias de reponer o bloquear este miRNA mediante el uso de moléculas ASO miméticas (agomiR) y represoras (antagomiR), respectivamente. Es importante destacar que se identificó que la disfunción miR-7 estaba relacionada con la alteración de los procesos musculares catabólicos a través de vías relacionadas con la autofagia y la atrofia y apoyan que la restauración de los niveles de miR-7 es una diana terapéutica candidata para contrarrestar la atrofia muscular en DM1. Una caracterización más amplia de la vía molecular para la atrofia muscular DM1 está actualmente en curso.

¿Quieres apoyar nuestra la investigación del Grupo de Genómica Traslacional? Contacta en mecenzago@incliva.es

¿Quieres colaborar a nivel científico? Contacta en ruben.artero@uv.es

Tenemos una plaza abierta para realizar una tesis doctoral a través del programa INPhINIT de “la Caixa” en https://finder.lacaixafellowships.org/finder?position=4462

 

Más información en:
Grupo página web (UVEG): www.uv.es/gt
Grupo página web (INCLIVA): https:/incliva.es/investigacion/areas/metabolismo/grupo-de-investigacion-en-genomica-traslacional
Twitter: @GenomicsLab_UV
Proyecto TATAMI: https://arterolab.weebly.com/tatami-project.html
TATAMI infografía: https://arterolab.weebly.com/uploads/1/2/9/2/129241626/infographic_tatami_eng.pdf
Proyecto PROMETEO: https://arterolab.weebly.com/prometeo-project.html
Página web ARTHEx: www.arthexbiotech.com

 

 

Contacto Dr. Artero:
+34 963543028 | ruben.artero@uv.es
Universidad de Valencia
Departamento de Genética, BIOTECMED
Doctor Moliner, 50
46100 Burjasot, Valencia, ESPAÑA

 

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